研究

强直性脊柱炎（AS）是以骶髂关节和脊柱附着点炎症为主要症状的疾病，与HLA-B27呈强关联。某些微生物（如克雷白杆菌）与易感者自身组织具有共同抗原，可引发异常免疫应答。AS属风湿病范畴，病因尚不明确，是以脊柱为主要病变部位的慢性病，累及骶髂关节，引起脊柱强直和纤维化，造成不同程度眼、肺、肌肉、骨骼病变，是自身免疫性疾病。

发病机制

与大多数自身炎症疾病类似，AS的发病机制是多因素的，由遗传易感性和环境触发因素之间复杂的相互作用而产生。AS被认为遗传风险达到90%以上，特别是发生在HLA-B等位基因上。过去三年研究人员发现ERAP1（蛋白质内质网氨肽酶1）与HLA-B等位基因的相互作用，会使AS发生的风险更高，且该基因的主要变体（rs，KR）仅与HLA-B27等位基因相互作用。HLA-B27如何启动AS尚不清楚，目前有三个假设理论，最初的假设是“致关节炎肽理论”，通过HLA-B27呈递细菌肽或从某些细菌自身模拟的HLA-B27结合肽可以引发细胞介导的免疫反应，导致AS；第二个是“未折叠蛋白反应”假说，其表示HLA-B27倾向于错误折叠并在内质网中积累，引发应激反应，导致IL的释放；第三个假设是HLA-B27同型二聚体模型，它表示HLA-B27同型二聚体与异二聚体形式不同，同二聚体能够结合某些杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR），其在NK细胞和T细胞上表达，导致IL-17的释放。

除此之外，研究人员发现70%的AS患者存在肠黏膜炎症，AS患者（及其一级亲属）具有较高的肠道通透性，导致肠道微生物暴露的几率增大，所以研究人员认为肠道炎症与AS发病机制之间可能也存在关系。

AS这类疾病首先在初级和次级淋巴结或者是具有组织特异性先天免疫激活的靶组织中开始发生，随后产生继发性适应性免疫反应，最后导致临床表现，影响脊柱韧带和肌腱、主动脉瓣/瓣膜，肺尖，眼睛等部位（图1）。

AS患者在疾病的早期阶段具有所谓的“炎性背痛”，且尽管进行强化的身体活动，这些疼痛仍然无法治愈或保持无症状，这可能与AS中的骨应力反应发生在复杂的压缩、剪切力以及拉伸力的位置有关，这些部位的先天性免疫失调导致肠道屏障功能障碍可能导致肠道免疫激活。而“非炎性”患者可以发生骨骼微损伤的生理性愈合以去除微小碎片和组织修复（图2）。

从病理学的角度来看，AS骨骼在早期和后期脊柱受累中具有强烈的周围纤维软骨炎的倾向，纤维软骨发育动态发生在骨骼应力的复杂模式的部位，适应性反应最初作为一种修复过程，但在后期阶段可能会导致重塑现象，包括骨水肿、骨炎、新的骨骼形成，以及在某些情况下产生脊柱融合的遗传性疾病（图3），这种遗传性疾病携带具有相关异常肠道通透性的HLA-B27基因，导致炎症反应增加，最后因炎症过度修复反应导致关节强直。

治疗方法

年以来，AS的治疗管理取得了显著进展。表1总结了目前治疗相关的药物及其作用机制。

01

肿瘤坏死因子抑制剂

肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）是第一批被批准用于治疗抗风湿类的药物，目前许多制药公司都集中于开发生物仿制药物。CT-P13是英夫利昔单抗生物仿制药，Benepali（SB4）是依那普利生物仿制药，研究发现，CT-P13不仅适用于AS患者，也适用于类风湿关节炎患者（RA）。而Benepali（SB4），其功效和安全性研究已在RA患者中进行，与使用Enbrel能获得相似的结果。就治疗转换而言，RA患者从Enbrel转为Benepali后仍保持安全性和有效性，目前德国正在评估AS患者治疗转换的效果。

02

白细胞介素抑制剂

一种能够中和IL-17A的完全人单克隆抗体——苏金单抗，研究报道显示苏金单抗具有较好的安全性，能显著改善AS患者的活动，持续时间在2年以上，且没有发现重大的不良反应，是治疗AS的重大进展。表1还给出了几种白细胞介素抑制剂，其都在研究当中，其中COVA是一种能够结合TNF-α和IL-17A的融合蛋白抗体，它被认为是AS治疗方法中具有较好前景的疗法，然而由于银屑病关节炎试验中的安全问题，该药物还在进一步的研究当中。

03

Janus激酶抑制剂

Janus激酶（JAK）抑制剂，能够在IL-17、IL-21和IL-23的炎症级联反应中发挥作用，据报道在每天两次5mg低剂量治疗12周，达到ASAS20的患者比例高于安慰剂组。

04

非甾体抗炎药（NSAID）

研究报道了一项新的非甾体抗炎药（NSAID），B-D-甘露糖醛酸的随机安慰剂对照试验结果，12周的ASAS反应与萘普生相似，安全性较好，没有肾脏副作用，且胃肠道耐受性良好。

检测方法

一般起病比较隐匿，早期可无任何临床症状，有些病人在早期可表现出轻度的全身症状，如乏力、消瘦、或间断低热、厌食、轻度贫血等。由于病情较轻，病人大多不能早期发现，致使病情延误，失去治疗时机。强直性脊柱炎实验室查看出现反常的目标不多，而且无特异性，缺乏确诊含义，一般采用结合病史+常规检查+影像学检查来判定。

01

生物标志物

C-反应蛋白（CRP）和红细胞沉降率（ESR）是两种急性期反应物，常常用于评估患者是否存在炎症，但由于这两种不属于特异性生物标志物，所以灵敏度较低，许多研究尝试找到能够预测AS临床结果或疾病活动的生物标志物，其中代表性的是Calprotectin，它是一种钙结合蛋白的二聚体，作为肠道炎症的替代标志物，其主要应用是监测炎性肠病（IBD）的疾病活动，炎性肠病（IBD）主要包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC），而克罗恩病和溃疡性结肠炎都与AS有关。

02

骨骼受累

AS的典型特征是骨形成与骨吸收共存，由于骨形成和骨吸收过程之间不平衡，导致AS患者出现下胫腓骨和骨侵蚀。研究发现，IL-17主要促进破骨细胞生成，可以与TNF-α联用用来治疗AS，TNF-α分子通过RANK-RANK配体（RANK-RANKL）系统触发骨破坏，并通过Dickkopf相关蛋白1（DKK1）的过表达抑制骨形成。此外有报道巨噬细胞移动抑制因子（MIF）也能够作用于成骨细胞，促进炎症和新骨形成。他们还提出产生MIF的细胞的主要来源是肠道，某些病原体可诱导其释放。除此之外，研究人员也发现IL-22在炎症依赖性环境中调节间充质细胞的功能，能诱导其增殖、迁移和成骨，有结果显示IL-32γ在AS患者的关节和组织中升高，并且能够诱导成骨细胞分化和形成非典型的新骨。

03

成像

结构损伤的评估对AS患者十分重要。改良的斯托克强直性脊柱炎脊柱评分（mSASSS）（由侧视图中的腰椎和颈椎的得分之和组成，范围从0到72）是用于检测平片的变化的常用方法。然而，X射线不是一种非常敏感的工具，它们无法正确区分颅脑的平方值。Kim等研究人员采用Ralston等人提出的方法评估了第一骶椎（S1）的平方值，该平方值与mSASSS和磁共振成像（MRI）的变化相关，可用于预测脊柱早期轴向受累。

总结

在过去三年中，AS的治疗取得了很大的进展，但疾病的潜在发病机制尚未完全了解，所以在未来应对AS发病机制进行深刻的研究，以开发制定新的治疗策略，从而改善AS患者的质量寿命。

参考文献：

(1)Garcia-MontoyaL,GulHandEmeryP.Recentadvancesinankylosingspondylitis:understandingthediseaseandmanagement.Firstpublished:21Sep,7(FFacultyRev):(doi:10./fresearch..1)

(2)WatadA,BridgewoodC,RussellT,Marzo-OrtegaH,CuthbertR,McGonagleD.TheEarlyPhasesofAnkylosingSpondylitis:EmergingInsightsFromClinicalandBasicScience.()FrontImmunol.9:.doi:10./fimmu...

来源：生物制品圈