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情报官陪您读的第4篇文章

抗-TNF药物和强直性脊柱炎结构损伤

文献来源：NatRevRheumatol.Jan;14(1):5-6.

抗-TNF药物和强直性脊柱炎结构损伤

抗-TNF药物能否预防强直性脊柱炎的结构损伤？这仍是一个存在争议的话题，因为三项前瞻性试验均未能提供支持这一说法的证据。然而，来自特征明确患者群体的回顾性分析数据正在不断积累，有望为这一争论提供解决方案。

在风湿病领域，“改善病情”这一术语仅被用来表示X线所评估的结构损伤的预防，而不是用来表示影响所有疾病表现（包括死亡）的疾病自然病程的改变。

传统合成DMARD（如甲氨蝶呤、来氟米特和柳氮磺吡啶）能被冠以改善病情之名，是因为它们与安慰剂相比能够降低骨和软骨损伤的进展情况，这些结果能够通过类风湿关节炎（RA）患者的X线平片观察到。这些药物中没有一种能够预防银屑病关节炎（PsA）的关节损伤，尽管它们在PsA治疗中也通常被称为DMARD。

在强直性脊柱炎（AS）中，主要结构损伤是由骨形成异常所造成的，这些药物甚至没有“中轴症状改善”的作用，更不用说改善病情了。抗-TNF药物的出现，使得“改善病情”的概念向前迈进了一步。

很多正在使用抗-TNF药物的RA患者，不仅仅结构损伤显著减少甚至没有进展，而且心血管死亡率也会降低，这暗示着疾病的自然病程正被改变。然而，对于AS患者而言，抗-TNF药物能否改善病情，仍是一个存在争议的话题，Molnar等人的新研究也对此进行了探索。

依那西普、英夫利西单抗和阿达木单抗治疗AS关键试验的开放性扩展结果显示，它们可以成功改善症状并降低疾病活动，却未能在2年内显示出对于结构改善的作用。由于伦理原因，各项试验的安慰剂组不能持续超过6个月，因此这三项研究均将过去从未使用过抗-TNF药物的一组AS患者，作为对照组。

与RA患者在诊断后3-6个月内就能在手部X光片上观察到骨侵蚀不同，AS患者中轴骨骼上的新骨形成出现的速度较慢，因此针对AS的试验需要至少持续2年。试验持续时间过长使得专门研究AS结构损伤预防作用的随机、安慰剂对照的前瞻性试验不合伦理且不可能开展。

针对这一问题至少有两种解决方案，第一种是使用比X线平片更灵敏的影像学技术（如低剂量CT或MRI）来评估中轴骨的改变。使用这些技术后，进行较短期且伦理上可接受的安慰剂对照的前瞻性临床试验或许可行。第二种解决方案，是回顾性分析从一个特征明确的AS患者群体中纵向收集的数据。然而需要注意的是，只有前瞻性随机对照试验才能证明因果关系，而回顾性分析仅能提示相关性。

Molnar等人的研究，试图通过分析瑞士临床质量管理队列患者的10年随访数据，来回答抗-TNF药物能否减少AS的脊柱放射学进展这一问题。像在RA中一样，炎症在AS中也是结构损伤的关键，因此抗-TNF药物对于放射学进展的作用很可能是通过降低疾病活动度来发挥的，进而这一作用需要较长时间才能表现出来。

Molnar等人的研究，以年为间隔期评估了放射学进展，并观察了在这些2年间隔之前的抗-TNF药物使用情况。结果发现使用抗-TNF药物，可将随后2年间隔期内的放射学进展率降低50%（OR0.50,95%CI0.28–0.88）。这一作用似乎是由抗-TNF药物对于疾病活动（使用强直性脊柱炎疾病活动度评分[ASDAS]评估）的抑制作用所介导的。

与之前的研究结果一样，高基线损伤评分和男性与结构损伤进展增加相关。但与之前的经验相反，吸烟、体力活动和使用NSAID并不影响放射学进展。

有趣的是，使用抗-TNF药物并不能预防该时间内的结构损伤，这可以解释为什么之前的关键研究中，抗-TNF药物减缓结构损伤会得到失败的结果。

Molnar等人的研究结果，为抗-TNF药物的使用可降低AS脊柱放射学进展，增加了累积证据，并且这一结果是令人信服的，因为它与其他三项分别针对美国和加拿大、荷兰和德国的独立患者群体的回顾性研究结果相似。

来自美国和加拿大的研究发现，在AS患者中抗-TNF药物治疗与放射学进展几率降低50%（OR0.52,95%CI0.30–0.88）相关，而荷兰和德国的研究均发现使用抗-TNF药物的AS患者，结构损伤的进展在前4年内是线性变化的，之后在第4年和第6年，以及第4年和第8年之间以很低速率进展。

总之，这些数据足以证明，长期使用抗-TNF药物和AS患者脊柱放射学进展的减少之间具有相关性，同时这一作用很明显是通过抗-TNF药物控制疾病活动度所达到的。尽管真正的因果关系只能通过前瞻性随机对照研究才能证实，但这一相关性对于日常临床实践而言具有重要的意义。

年脊柱关节炎“达标治疗”策略和国际脊柱关节炎评估工作组（ASAS）-EULAR，关于中轴脊柱关节炎治疗推荐中提出：临床医生在力求减少AS患者结构损伤和改善长期结局时，应该以实现无疾病活动（ASDAS1.3）为目标。

在过去2年，一种新型的药物：IL-17A抑制剂的首款药物secuki-numab已被批准用于治疗AS。Secuki-numab的一项III期研究显示，80%的AS患者脊柱放射学损伤在2年内并未增加，在研究的延长阶段，这一结果在4年后仍然保持不变。

Secukinumab也可降低AS的疾病活动，但它对于结构损伤的作用是通过抑制疾病活动介导的，还是通过某些其他的分子机制来介导，目前尚不清楚。

Secukinumab与一种抗-TNF药物治疗AS患者的一项头对头研究，目前正在计划之中，研究结果有望回答这两种作用模式（IL-17抑制或TNF抑制）的药物哪一种更优这一问题。这项研究结果对临床医生在治疗对于NSAID应答不充分的AS患者时，决定选择哪种生物制剂也有一定的帮助。

总之，若想知道生物制剂治疗AS时能否真正发挥改善病情作用，我们需要更广泛和更全面地看待。

此外，仍需要数据来证明抗-TNF药物和IL-17抑制剂能否有效治疗AS的关节外表现，如葡萄膜炎、炎症性肠病、外周关节炎、银屑病和主动脉根受累等，以及诸如缺血性心脏病等合并症，还有最终的死亡率。这些答案只能通过认真分析从大群体所收集到的数据才能找到。

(本文仅供个人学习)

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