强直性脊柱炎（ankylosingspondylitis，AS）是一种主要以脊柱（颈椎、胸椎及腰椎），并累及骶髂关节、外周关节侵犯为特征的慢性进展性炎性疾病，可发生于任何年龄，但主要集中在青少年男性。

据初步估测，我国16～25岁青年人AS的发生率约为4/，男女比例为10.6:1。由于AS进展极慢，且起病甚为隐匿，故其早期诊断极其困难，同时伴随病情的进展，致残率颇高，极大影响了患者的生存质量。目前，AS的病因尚不明了，但诸多研究结果显示，其发病是环境与遗传等诸多因素（如感染、免疫、内分泌）相互作用的结果，其中，遗传因素发挥重要的作用。

1内质网氨基肽酶-1基因

内质网氨基肽酶-1（endoplasmicreticulumaminopeptidase1，ERAP-1）属于氨基肽酶M1家族中的一员，其在抗原加工中起关键性作用，主要是在递呈至组织相容性复合体Ⅰ类分子的抗原肽加工中发挥作用。最近的基因组研究已经基本确定ERAP-1基因的单核苷酸多态性（singlenucleotidepolymorphisms，SNPs）与诸多种疾病密切相关，特别是AS。此外，有研究资料显示该分子基因突变后可引起细胞膜表面诸多炎症因子受体数量增加，从而加重了炎症反应的发生。这提示ERAP-1基因多态性在AS的发病机理中起着重要作用。

Kü.üksahin等研究结果显示，ERAP-1（rs）位点基因多态性极大增加了罹患AS的风险率，且该基因多态性与AS的活动性有明显相关性，认为ERAP-1基因多态性可能是AS发病的危险因素。Wang等研究发现，在汉族人群中，有ERAP-1（rs）多态性的健康对照组人群其基因型（AA、CC）频率显著低于AS病例组人群，此外，AS病例组中A-C单倍型的频率高于健康对照组，提示A-C基因可能是AS的易感性基因，ERAP-1基因位点rs多态性可能会增加AS的发生风险。另外，一项关于ERAP-1变异与东亚人群患AS相关性的Meta分析结果显示，ERAP-1位点（rs、rs）基因多态性与AS的发生密切相关。这与Lee等研究结果相似。另外还有研究报告，该分子与人白细胞抗原-B27的多态性之间具有关联和相互作用，共同影响着AS的发生发展。

2人白细胞抗原-B27基因

人白细胞抗原-B27（humanleukocyteantigen-B27，HLA-B27）基因为主要组织相容性复合体基因，具有高度的遗传异变性，目前已知的亚型有个，命名为HLA-B*27:01-HLA-B*27:，由个等位基因编码。目前该分子基因与AS的相关性文献报道较多，学者们认为HLA-B27是与AS发病甚为密切的因子。有研究显示，HLA-B*27:05、HLA-B*27:04和HLA-B*27:02是导致AS发生较为常见的三种亚型。Zou等研究结果发现，B*27:05是维吾尔族AS患者的主要亚型，其频率远高于新疆汉族和中国其他地区的患者。而维吾尔族AS患者B*27:04的出现频率最低，明显低于新疆汉族和中国其他地区患者。新疆汉族AS患者HLA-B27的主要亚型是B*27:04，其次是B*27:05，该特征与中国其他地区的汉族患者相似。这提示新疆维吾尔族AS患者HLA-B27亚型的分布与汉族患者明显不同。另一项研究结果显示，HLA-B27与摩洛哥人AS的易感性相关。

以上文献提示，深入了解不同种族人群HLA-B27亚型的分布不仅有利于人类遗传学的研究，对分析遗传因素与AS的易感性也非常重要。Colbert等研究结果显示，HLA-B27分子空间构造上的错误折叠能促使核转录因子κB（nuclearfactorkappaB，NF-κB），途径的活化，进而影响AS的发生发展。另外，HLA-B27的SNPS和AS的遗传风险评分模型可用于主要症状出现之前识别AS的高风险个体，这可能对AS患者的早期治疗及预后判断具有极其重要的临床意义。

3细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4基因

细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（cytotoxicT-lymphocyteantigen-4，CTLA-4）作为免疫球蛋白家族的一员，具有编码抑制信号功能，并能通过调控T细胞而发挥作用。有研究资料显示，CTLA-4基因突变能导致多种免疫相关性疾病的发生，其基因多态性很可能影响着这些自身免疫性疾病的发生及发展。目前，关于CTLA-4基因多态性与AS罹患风险之间关系的研究大多集中在+49A/G和-C/T这两个位点的基因多态性上。有研究进行基因型分析显示+49A/G多态性的AA基因型可增加罹患AS的风险性，其中A等位基因是AS发生的风险因子，该研究也发现-C/T的T等位基因可能是AS的保护因子。提示CTLA-4基因多态性与罹患AS的风险存在显著的相关性。但Wu等的一项荟萃分析发现，其可能不是AS主要易感性基因，CTLA-4位点+49A/G多态性与AS的关系可能受不同地域人口的影响。

此外，有研究发现，蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型22基因多态性和CTLA-4位点+49A/G遗传多态性在AS的发生发展中具有联合作用。但目前有关CTL-4基因多态性的研究仍然较少，且研究结果不一致，CTLA-4基因多性与AS的发病是否存在相关性需要进一步增加样本量，并对不同种族的人群进行研究才能得到可靠的结论。

4肿瘤坏死因子-α基因

肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor，TNF）-α又名恶病质素，最早由Carswell等发现，其基因位于人类6号染色体，相对分子质量约17kD，TNFR1和TNFR2是其两种受体类型。研究结果显示，TNF-α基因在AS患者中呈高表达状态，并且与AS的活动性具有一定的相关性，认为其在AS发生过程中起着重要的作用，而TNF-α基因的调控又受其内在基因多态性的影响，提示TNF-α基因多态性可能和AS发病有关联。

Li等的一项荟萃分析结果发现，TNF-α基因位点-C/T多态性可能增加AS的易感性。同时，Ji等研究结果显示，TNF-α基因位点（-、-）基因多态性可能增加AS的易感性，但不反映疾病的活动状态，而其携带的CC基因型和C等位基因可能在AS的发病中起保护作用。此外，TNF受体基因多态性同样被发现与AS的易感性息息相关。一项病例对照研究的结果显示，与健康对照组相比，TNFR1基因的AA基因型在AS组人群中出现频率较高，且其等位基因与AS的遗传易感性相关，同时发现TNFR1位-A/C点基因多态性与墨西哥人患AS相关。但由于该研究的样本量较少，加上受到地域的限制，研究结果仍需要更进一步的证实。Li等发现，TNFR2基因位点（nt）多态性与AS发病相关，其G等位基因可能在AS易感性中起决定性作用，而其G/G基因型可能增加湖南人口发生AS的风险。

5其他分子基因

除了上述分子基因外，其他一些基因如巨噬细胞迁移抑制因子（macrophagemigrationinhibitoryfactor，MIF）基因、微小RNA基因、维生素D受体（vitaminDreceptor，VDR）基因、血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）基因等也可能与AS的发病相关。MIF是一种获得性免疫的多功能基因分子，其位于第22号（q11.2）染色体上，由3个外显子组成。Gürel等研究结果显示，MIF的G/C位点多态性携带的C等位基因与AS的发病时间和疾病持续时间有关。

有研究显示，微小RNA（microRNA，miR）a在免疫系统中起重要作用，miR-a通过调节肿瘤坏死因子受体相关因子6和白细胞介素受体相关激酶1在炎症通路中的表达，参与Toll样受体和细胞因子信号传导的负反馈调节。另一项病例对照研究结果显示，MIRA基因的SNPs增加了多种自身免疫性疾病的易感性。然而，另一项研究发现，MIRA基因的SNPs中有三个位点（rs、rs、rs）的多态性与AS的易感性无关。

近年来研究发现维生素D（vitaminD，VID）除了调节骨和钙磷代谢外，还可通过调节免疫系统对自身免疫性疾病的发生发展起到调节作用，而VID发挥其生物学效应主要通过与VID受体结合。Zhang等研究发现，在VDR两个基因位点（rs、rs）携带单倍型TG基因时，是AS发病的易感因素。Cai等研究发现，VDR基因TaqI多态性携带的G等位基因可能是AS易感的危险因素。提示VDR基因多态性极有可能参与了AS发病过程。另外，有研究发现，健康对照组人群的VEGF平均血浆浓度显著低于AS患者，含基因型G/C的VEGFrs能够降低AS发生的风险，提示，VEGF基因多态性不仅与AS的发病密切相关，而且其可能参与了AS的免疫或炎症过程。

6结语

综上所述，AS的发生发展与多种基因的多态性有着密不可分的内在联系，它们在AS的发生发展中相互制约、共同影响着疾病的发展与演变，但其中具体机理尚不十分明了。我们还需要进行大样本、高质量和多中心的研究，了解AS具体的发生机制，为AS的诊断、治疗及预后判断提供更加准确的科学理论依据，从而为设计出新型靶向药物治疗AS奠定基础。

出处:廖林波,蓝常贡,等.广西医学..2.40(3):-,.