传统合成改善病情抗风湿药物治疗强直性脊柱

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Add-OnEffectsofConventionalSyntheticDisease-ModifyingAnti-RheumaticDrugsinAnkylosingSpondylitis:DatafromaReal-WorldRegisteredStudyinChina

传统合成改善病情抗风湿药物治疗强直性脊柱炎的附加效应：来自中国的一项真实世界注册研究数据

SiliangMan,XiaojianJi,YiwenWang,YingpeiMa,ZhengyuanHu,JianZhu,JianglinZhang,FengHuang

MedSciMonit,;26:e

研究背景

本研究的目的是利用真实世界的数据，探讨传统合成改善病情的抗风湿药物（csDMARDs）对强直性脊柱炎（AS）患者的影响，并分析患者对csDMARDs的选择及停用原因。

研究材料/方法

这项观察性研究纳入例患者，均符合修改后的纽约AS标准。患者按药物分组：第1组有例患者，接受非甾体抗炎药（NSAID）单药治疗；第2组有例患者，采用csDMARDs联合非甾体抗炎药治疗。患者每隔6个月随访一次，共18个月。每次随访时评估的临床主要终点事件为AS疾病活动评分和C反应蛋白（ASDAS-CRP）的变化。次要终点事件为有效的疾病活动问卷，临床评估和急性期生物标记物（CRP和红细胞沉降率[ESR]）。在18个月的随访期间，使用广义加混合模型对组间关系进行了评估。

研究结果

柳氮磺胺吡啶和沙利度胺是最常用的csDMARDs，累积用药时间分别为8.9±4.1个月和9.1±4.7个月。在第2组中，56例患者在随访期间停止或转换csDMARDs，主要原因是缺乏疗效。两组的ASDAS-CRP均显著降低，然而，许多参数（包括ASDAS-CRP、疾病活动问卷和ESR）在第2组中改善较大。

研究结论

使用csDMARDs可以改善ASDAS-CRP的疾病活动指数。与NSAID单药疗法相比，csDMARDs的加入可能会增加疗效，特别是在中国人群中减少AS疾病活动方面。

关键词：抗风湿药物、强直性脊柱炎、柳氮磺胺吡啶、沙利度胺

强直性脊柱炎（AS）是一种慢性炎症性疾病，导致功能障碍和生活质量下降（QOL）。由于损伤轴向骨骼，导致基于炎症的背痛、骨融合和新脊骨的形成，炎症也会损害周围关节、心脏、肺、眼睛和肠道。世界各地强直性脊柱炎的发病率差异很大。在西方人口中，发病率为0.6%，估计每年发病率为每10万人中有3-7人。在中国，大约有0.3%-0.5%的人口受到影响，这种疾病影响了多万中国人，主要是年轻和中年男性。在中国，AS的高发病率给有限的经济资源带来了沉重的医疗负担。

使用传统合成改善病情的抗风湿药物（csDMARDs）治疗AS患者是一个持续的争论。目前，csDMARDs在AS治疗中的有效性尚不清楚。在既往的建议或指南中，柳氮磺胺嘧啶（SSZ）只推荐用于AS/脊柱关节炎（SpA）外周关节炎患者。年，美国风湿病学会（ACR）、美国脊柱炎协会（SAA）和脊柱炎研究与治疗网络（SRARTAN）联合发布了AS和放射学阴性中轴型SpA患者治疗指南。他们对csDMARDs的推荐涉及到对特定适应症的条件性建议。例如，他们推荐csDMARDs用于肿瘤坏死因子抑制剂(TNFIs)禁用的患者。

SSZ作为AS的治疗药物已被深入研究，现有的国际脊柱关节炎学会（ASAS）和欧洲风湿病联盟（EULAR）指导方针现在已经明确其在外周关节炎患者中的应用。然而，SSZ在中轴型脊柱关节病中的疗效尚未明确。甲氨蝶呤被广泛应用于类风湿关节炎（RA），并被认为是一种潜在的抗AS治疗药物。在随机Meta分析中，甲氨蝶呤对外周和中轴疾病有一定的益处，尽管这些益处在很大程度上是有限的。到目前为止，csDMARDs对AS的有效性的证据是有限的。亚洲及太平洋风湿病学协会关于治疗中轴型SpA的最新建议（年）表明，csDMARDs可能适用于中轴型SpA和外周关节炎、关节外表现或药物资源有限的患者，似乎表明csDMARDs的推荐有所放松。这是第一次在治疗建议中考虑到卫生经济学。事实上，在日常实践中，大约40%的AS患者会采用csDMARDs治疗。这就是为什么我们质疑csDMARDs是否应该被用来治疗；它们是显著有效的？还是仅仅是“心理安慰”或是“廉价的选择”？

近年来，TNFIs的发展极大地改善了AS的预后，尽管许多患者无法使用这种疗法。中国的生物DMARD（bDMARD）使用率最低。在许多国家和地区（包括中国），经济制约和/或缺乏药物资源意味着TNFI（bDMARD）的使用率是低于预期的。根据来自22个国家的名水疗中心患者的数据，bDMARDs平均使用率从5%（中国）到74%（比利时）不等。这些药物的高成本是其使用的一个重大障碍，导致相当多的患者接受了便宜得多的csDMARDs。

药物暴露量

非甾体抗炎药包括口服阿西美辛（90mg/d）、口服美洛昔康（15mg/d）、口服双氯芬酸钠（75mgbid）、口服环氧洛芬钠（60mgtid）、口服塞来昔布（mg/d）和口服布洛芬（mg，6h一次）。csDMARDs包括口服甲氨蝶呤（10mg/w）、口服柳氮磺胺嘧啶（0mgbid）、口服来氟米特（20mg/d）和口服沙利度胺（mg/d，晚间服用）。

表2：第2组csDMARDs各种药物组合治疗方案。初始治疗方案中，例（84.8%）接受了csDMARDs单药治疗，其中柳氮磺胺嘧啶和沙利度胺是最常用的药物。29例患者（14.6%）接受了2种csDMARDs联合治疗，1例接受了三种csDMARD联合治疗。

图2：ASDAS-CRP随随访时间的变化。ASDAS-CRP—AS疾病活动评分和C反应蛋白

Figure2.VariationofASDAS-CRPwithfollow-uptime.ASDASCRP–ankylosingspondylitisdiseaseactivityscoreandC-reactiveprotein.

表6：随访期间主要终点事件，AS疾病活动评分的变化

表7：调整性别、年龄和基线强直性脊柱炎疾病活动评分后，第1组和第2组间的结果比较。

讨论虽然指南中没有明确的建议，但我们发现在日常实践中经常用到csDMARDs。此外，接受csDMARD治疗的AS患者确有受益。本研究中，在随访期间我们发现接受csDMARDs的患者与仅接受NSAIDs的患者相比，在ASDAS-CRP、BASDAI、ESR、CRP、PGA、PHGA和BASFI均有更大的改善。虽然两组之间的疾病活动和其他指标在基线上是不同的（即基线不一致），但通过混合线性模型调整性别、年龄后，两组的主要终点事件和ASDAS与基线相比显著减少，并且两组之间也检测到显著差异。为了提高结果的可靠性，我们纳入了更多的患者，以尽量减少基线疾病活动等因素对结果的影响。使用csDMARDs似乎促进了疾病活动度和ASDAS的改善。文献中很少有类似于本研究的报道，对csDMARDs的有效性和有用性提出了不同的看法。柳氮磺胺吡啶（SSZ）是在AS/SpA治疗中研究最广泛的csDMARD药物，该药物已在此背景下使用了20多年。沙利度胺广泛应用于中国的AS患者，其有效性在小样本研究和长期（36个月）评估中得到了广泛报道。我们的研究表明，在NSAID治疗中加入SSZ、沙利度胺、甲氨蝶呤或来氟米特等药物不仅对减轻主观症状（PGA），而且对改善疾病活动指数（ASDAS、BASDAI、ESR和CRP）和功能指数（BASFI）都有好处。虽然我们的阳性结果可能是由于安慰剂效应，但ASDAS和BASDAI评分以及ESR的降低可能是由于药物的抗炎症能力所致，这提示csDMARDs的疾病缓解作用。我们的结果为长期临床治疗方法的发展提供了基础，这将有利于卫生经济学，因为与bDMARDs相比，csDMARDs的成本较低。此外，我们的研究对于促进csDMARDs的使用和推动更深入研究提供了证据。虽然在随访期间我们没有观察到影像学表现的任何变化，但功能指数（BASFI）有所改善，与已知的缓解风湿病的能力相符；然而，支持其在AS治疗中的有效性证据可以增加当前的临床使用率，并带来上述的临床和经济利益。

翻译：刘敏审核：申峰梅编辑：陈光海

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