来源：中华风湿病学杂志作者：陈彬等

强直性脊柱炎（ankylosingspondylitis，AS）是血清阴性脊柱关节病（seronegativespondyloarthropathies，SpA）的原型，是以骶髂关节及中轴关节病变为特征的慢性炎性脊柱关节病，并可伴有不同程度的眼、胃肠道等关节外表现。疾病的病因还未明确，环境和遗传成分被认为是AS的诱发因素，家族聚集性是AS的重要特征。一项基于双胞胎的AS研究显示，最终约有50%的同卵双胞胎共同进展为AS，所有异卵双胞胎间的一致性约为15%，而人类白细胞抗原（HLA）-B27阳性的异卵双胞胎进一步达20%。AS在同卵和异卵双胞胎之间一致性的差异表明遗传因素对AS易感性起了关键作用，估计其90%以上的易感性由遗传因素决定。广泛采用Bath强直性脊柱炎病情活动指数（BASDAI）和Bath强直性脊柱炎功能指数（BASFI）调查表对患者疾病活动和功能改善程度进行调查评估，结果显示遗传率分别为51%和76%。甚至疾病影像学表现的严重程度也呈高度遗传，估计约为62%。

主要组织相容性复合体（MHC）Ⅰ类基因编码的人类白细胞抗原HLA-B27对遗传效应起了重要作用。但是单独MHC并不足以解释AS的遗传效应，虽然90%以上白种人AS患者的HLA-B27是阳性的，但整体人群中也只有不到5U/o的HLA-B27携带者最终进展为AS。和大多数遗传性疾病一样，以家族为背景或以候选基因为基础的研究策略来鉴定基因的进展一直很缓慢。最近全基因组关联研究的发展给相关疾病的遗传学研究带来了革命。现就AS的遗传学研究综述如下。

1连锁分析（linkagestudies）

连锁存在于当某候选基因与另一已知位点相互非常靠近的时候，因而这2个位点会共同遗传。连锁分析可以在一个已知有多个家庭成员受某一疾病影响的大家族中开展。相关研究结果以非参数连锁评分（NPL）评定，然后将其转换为对数优势计分法（LOD）计分。高LOD值（LOD≥3.6）表明相关显著，LOD≥2.2提示可能相关。

英国、北美和法国的研究人员完成了3项AS相关的连锁研究。Laval等对个英国家庭确诊的例AS患者进行连锁分析，显示相关性最强的LOD位于MHC区域（LOD=15.6）。MHC外的相关性最显著区域位于染色体16q（LOD=4.7），LOD评分提示可能相关的区域还包括染色体2q、9q、10q和19q。北美脊柱炎协会（NASC）对个家庭的例AS患者进行连锁分析，结果也显示在MHC区域的关联性最显著，并提示可能与6q和11号染色体有关联。法国的一项研究进一步对来自65个家庭的例脊柱关节病患者全基因组连锁扫描进行SpA的遗传学研究，除了发现与MHC区域显著关联，还提示可能与染色体5q、9q、13q、17q相关联。但这项研究中纳入的患者是根据Amor和欧洲脊柱关节病研究组（ESSG）标准诊断的SpA患者，英国和北美研究的AS患者则根据修订的纽约标准诊断。

由于发病的人数少，调查的样本不够大，标记密度不够和研究设计差异等缺陷，类似对AS连锁位点的研究很困难。国际强直性脊柱炎遗传学协会（IGAS）综合以上3个对AS全基因组连锁扫描的数据，除了明确AS与MHC区域关联，还提示与染色体lOq和16q位点的相关性，而与1q，3q，Sq，6q，9q，17q和19q位点的相关性相对较弱。

还有一些位点与疾病活动和功能的严重程度相关。虽然未显示与MHC连锁，但18号染色体上的某些区域显示与BASDAI评分显著相关，2号染色体长臂上的相关区域也与BASFI功能障碍评分有关。

2基于候选基因的关联分析（candidategenes）

白细胞介素（IL）-1家族基因簇位于染色体2q上的相应区域，约跨越kb，包括IL-1A，IL-1B，IL-1F7，IL-1F9，IL-1F6，IL-1F8，IL-1F5，IL-1F10和IL-1RN等基因。英国，北美和中国台湾的一系列研究相继提示AS与IL-1基因簇之间的显著联系。对英国白人家庭的研究最先提出IL-1家族基因簇的SNP与AS间存在很强的遗传相关性，在IL-1B和IL-1F10基因的遗传标记中发现了相关性最显著的区域。英国进一步精细定位研究提示，与IL-1B基因的主要联系可以通过它与IL-1A的连锁不平衡更好地解释。IL-lα（IL-1A）和IL-1β（IL-1B）是主要由单核/巨噬细胞产生的促炎细胞因子，能刺激炎症介质的释放及前列腺素、基质金属蛋白酶（MMP）等细胞因子和各种黏附受体的表达。IL-1Ra会完全阻断IL-1α和IL-1β与它们受体的结合而对抗这些细胞因子的效应。一些相对较小的研究和一项荟萃分析显示，与临床对照相比，AS患者IL-1RN基因上的2位内含子具有更高的核苷酸多态性串联重复序列（VNTR）。此外，IL-1RN基因位于6位外显子的2个SNP也显示与AS相关。在IL-1A和IL-1B基因中总共有14个SNP与AS显著相关。这些SNP中，IL-1A中的SNPrs和IL-1B中的rs与疾病的相关性最显著，SNPrs，rs和rs也显示较强相关性。

澳-英-美脊柱炎协会（Australo-Anglo-AmericanSpondy-loarthritisConsortium，TASC）的研究发现了另外几个可能的候选基因，包括ANTXR2，IL-1R2和1型肿瘤坏死因子受体（TNFRI）。ANTXR2位于染色体4q21，相关性最显著区域rs（P=9.3×10-8），且已知该基因位点的突变与青少年透明纤维瘤病及婴儿全身玻璃样变性有关。IL-1R2是一种能干预IL-1与IL-1R1结合的受体。另有研究提示，位于染色体2q13上IL-1RN位点的纯合缺失会引起自身炎性疾病，并可能引起随后的AS症状。这些基因与AS间的关系目前尚未明确，有关学者预测可能通过TNFR1-ERAP1分子复合体调节TNFR1的脱离而触发异常机制。

英国牛津大学Botnar研究中心对9号染色体上的相关基因进行研究，证实CARD9（rs）和SNAPC4（rs）与AS具有很强的相关性。Meta分析显示2个与AS强关联的SNPrs（P=0.，OR=1.2）和rs（P=0.，OR=1.2）。随后对例AS患者和例对照标记13个SNP，结果有6个SNP显示与疾病相关，其中5个在CARD9基因上。因而认为，CARD9是AS的候选基因，它在先天免疫反应中发挥重要作用，且至少与2种炎症性疾病（AS与银屑病）的易感性相关。CARD9对这2种疾病很可能还存在其他共同的遗传影响，需要在未来的遗传学研究中去探索观察。Pointon等在重复AS相关的候选基因研究时，还发现了16号染色体上的TNFR1相关死亡域（TRADD）与AS的相关性，这也需要进一步的研究来验证。之前还报道了ANKH和CYP2D6等候选基因。ANKH在AS与家族性常染色体显性遗传的研究中报道，研究发现了2个异常的遗传变异与AS相关，一个位于5非编码区，另一个位于ANKH的启动子区域。但随后的研究未能重复证明ANKH与AS易感性或临床表现之间的关系。英国2个独立的病例对照研究相继报道CYP2D6*4与AS之间的关联，但这一联系也未能明确，未能在法国人中重复证实其相关性。这些候选基因都需要更大样本量的重复研究来证实其与疾病的相关性。

3全基因组关联分析（GWAS）

GWAS是在全基因组层面上，开展多中心、大样本、反复验证的基因与疾病的关联研究，是一种通过对大规模的群体DNA样本进行全基因组高密度遗传标记分型，寻找与复杂疾病相关的遗传因素的研究方法。威康信托基金会病例控制协会（Well







































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