面对2岁以下婴儿的头号遗传病杀手，现代医学如何破解困局迎来曙光丨奇点深度原创代丝雨奇点网收录于话题#全力纳「罕」9个内容

有一种罕见病，它的全球发病率在新生儿人群中仅为1/[1]，然而其凶险程度却完全不容小觑。它是2岁以下婴儿的头号遗传病杀手，它就是脊髓性肌萎缩症（SMA）。

SMA的患病人群从新生儿到成年人，病发症状从行走障碍到无法独坐，严重的连吞咽、咀嚼、甚至呼吸功能都逐渐退化。而在此前漫长的岁月里，自年首次有医学文献记录SMA以来，医生所能做的都只是姑息治疗或是症状缓解，并没有一款真正意义上的治疗药物。

直到年诺西那生钠注射液的出现，才从真正意义上终结了SMA无药可医的困顿时代。而诺西那生钠也随即荣获了“医药界的诺贝尔奖”——国际盖伦奖，两位参与研制的科学家也因此荣膺生命科学突破奖。

就是这样一款传奇的药物，其背后有着怎样的研发故事？这还要从二十年前的一次偶然相遇说起。

与罕见病的偶然相遇

年，在冷泉港实验室（CSHL）任职的分子遗传学家AdrianKrainer参加了美国国立卫生研究院（NIH）的一次研讨会。会上，他首次接触到了SMA。

SMA是一种常染色体隐性遗传病，会导致运动神经元的丧失和进行性运动功能下降，肌肉萎缩，肌无力，是2岁以下婴儿死亡的头号遗传因素。

其实，早在年，即有科学家对SMA的症状进行了描述；在随后的百年时光里，SMA的病理学机制也被逐步披露。但遗憾的是，在年的时候，我们仍旧只能够尽可能地维持患者的运动和生理机能、尽量提高他们的生活质量，但是对阻止疾病进程仍旧束手无策。

AdrianKrainer丨冷泉港实验室[2]

在研讨会上，Krainer了解到，SMA有两个关键的基因SMN1和SMN2，它们编码的都是运动神经元存活蛋白（SMN）。SMN1纯合缺失和突变是SMA的病因，而SMN2无法生产足够的全长SMN蛋白以弥补SMN1的缺陷。

换言之，SMN不足就是导致SMA发病的关键。

根据塔夫茨大学医学院ChiristianLorson和同事们的发现，虽然SMN2基因与SMN1基因仅有5个核苷酸的不同，但是由于其中一个核苷酸（C/T）的不同，导致SMN2基因不能够完全补偿SMN1基因缺失或突变导致的SMN蛋白缺乏[3]。

一直以来，Krainer研究的就是转录机制，他从中看见了一个巨大的机会——修正SMN2的RNA剪接、增加全长SMN蛋白表达，或许能够成为治疗SMA的关键突破口。

五百里挑一的优胜者

想要说清楚这中间的奥妙，还得从我们的基因是如何工作的讲起。

基因是蛋白质的密码本，但是这本密码并不是连续的，在编码蛋白的外显子（exon）之间，还有并不会表现在“成品”中的内含子（intron）。在DNA转录为前RNA之后，一系列的剪接程序会将内含子剪除，以便后续的翻译。

RNA剪接过程[4]

复杂的是，被剪掉的不只有内含子。有些情况下，外显子也会被剪掉（exonjumping），此时，同一条DNA就会因为剪接不同而产生不同的蛋白质。

SMN2就是类似的情况。

因为剪接方式不同，同样的DNA可以产生不同的蛋白质[5]

其实，SMN1和SMN2都编码SMN蛋白，但是SMN2在RNA剪接时会跳过外显子7，生成一个缺了一段序列的蛋白SMNΔ7。SMNΔ7非常不稳定，很快就会在细胞环境中降解。总的来说，SMN2的表达产物中，只有10%-20%是具有正常功能的SMN蛋白[6]。

这也是为什么只有SMN1的突变会导致SMA，毕竟SMN2贡献出的SMN很少。而根据SMN2拷贝数的不同，SMA患者也会有不同的疾病表现。拥有较多SMN2拷贝的患者自身能够产生更多的SMN蛋白，得以较晚发病、症状也较轻，最不幸的那些孩子们则很可能在出生后几周就失去生命。

那么，如果能够找到SMN2跳过外显子7的机制，就有精准治疗的希望了。

有很多实验室开展了相关的研究，在年，医院RavindraSingh和NirmalSingh科研团队率先找到了那个关键——内含子剪接沉默子N1（ISS-N1）[7]。

ISS-N1是在内含子7中的一段15个碱基长的序列，它能与小核糖核蛋白（snRNPs）结合，使得剪接体不能正常识别剪接位点，导致外显子7被“误杀”。显然，ISS-N1就是恢复SMN2表达的绝佳靶点。

与此同时，Krainer和同事们的研究也有了眉目。在不同道路上努力奔跑的人们最终抵达了同一个终点，他们找到的有望通过SMN2治疗SMA的药物，靶向的正是ISS-N1。

[8]

Krainer的研究思路与Singh并不相同。比起寻找SMN2表达的具体机制，Krainer更