达标治疗是否可以作为判断中轴型脊柱关节炎

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导读

年7月，PedroM.Machado等在CurrOpinRheumatol发表了一篇综述，旨在讨论反对和支持T2T策略用于axSpA管理的论点。

本期《风湿》，我们特邀华中科技大学同医院风湿免疫科主任董凌莉对上述研究进行点评。

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生物制剂疗法的出现极大地改善了中轴型脊柱关节炎(axSpA)患者的临床结局。因此，根据国际推荐，当前临床缓解/疾病不活动是一个可达到的主要治疗目标。

Treat-to-target(T2T)的概念是从高血压和糖尿病等疾病中引入的，在这些疾病中，明确的目标已被定义和验证，并被定义为“临床医生对患者进行足够积极的治疗，以达到并维持明确规定和连续检测的目标，例如缓解/疾病不活动或低疾病活动度”的治疗策略。在类风湿关节炎中，该治疗方案被证明是有效的，例如类风湿关节炎强化控制(TICORA)的试验，是一种现在已被广泛建立的概念。在银屑病关节炎中，T2T方案的获益最近已经在银屑病关节炎(TICOPA)研究中的强化控制所证实。然而，在axSpA中缺乏T2T的试验证据，关于使用的具体目标也未达成绝对的共识。

年7月，PedroM.Machado等在CurrOpinRheumatol发表了一篇综述，旨在讨论反对和支持T2T策略用于axSpA管理的论点。

反对axSpA达标治疗的论点

医学上T2T概念是建立在这样一个原则之上：与“常规治疗”相比，根据预先确定的目标改变或升级治疗会带来更好的结局。如上所述，风湿病领域借鉴了糖尿病和高血压的管理理念，其应用成功降低了严重不良结局的发生，如视网膜病变、神经病变、肾损害和中风。在类风湿关节炎的治疗中，与常规治疗相比，T2T策略可减少侵蚀，改善功能。然而，仅仅因为这一策略改善了一种风湿病的结局，人们就能假定它在另一种免疫介导的风湿病(如axSpA)中也能奏效吗?有几条推理表明情况可能并非如此。

axSpAT2T治疗最常见的支持观点指出axSpA的高疾病活动度会导致骨质增生。这就意味着如果不抑制疾病活动度，患者将继续发展为“脊柱竹节样变”。仔细研究一下这个论点。首先，没有证据表明每个患者的骨增增生都是线性的，而且目前还不清楚“群体水平”的观察是否适用于个体。在实践中，并不总是能够预测哪个axSpA患者会有快速的、功能改变的放射学进展。患者可能会在一段时间内发生骨质增生，尽管速度较慢，通常在2年以上，平均速度为1个改良的Stoke强直性脊柱炎脊柱评分(mSASSS)点，但随后的进展速度可能会趋于平稳。其次，axSpA患者mSASSS评分1或2分的变化可能无关紧要，因为这些微小的变化不会导致任何功能丧失，也不会对生活质量产生不利影响。尽管有证据表明axSpA患者合并心血管共患病增加，但这一联系不如糖化血红蛋白（HbA1c）或血压读数与肾衰竭、中风或死亡等严重后果之间的联系那么紧密；而且没有数据支持axSpA的T2T治疗会降低心血管风险。第三，如果axSpA患者对TNF抑制剂（TNFi）治疗后症状改善满意，那么改变治疗以达到设定的“目标”是没有意义的。目前，我们没有比使用TNFi或IL-17抑制剂（IL17i）更好的疗法了，一些国际治疗指南推荐仅在症状缓解失败时换药，而不是在未能达到预定目标时换药。

研究人员考虑了T2T用于axSpA的可行性。在类风湿关节炎中，有多种先进的治疗方法。与类风湿关节炎不同的，用于治疗axSpA的药物只有三类，即NSAIDs、TNFi和IL-17抑制剂。研究表明，即使拥有最好的生物制剂，只有25-35%的患者达到ASDAS疾病不活动或ASAS部分缓解。

在axSpA中实施T2T治疗对患者和医护人员来说都是非常繁重的负担。根据定义，T2T治疗需要患者在发病之初就“接受”治疗，频繁和密切的随访，进行更多的调查而不是“标准的护理”，如果没有达到目标，最终需要多次改变和/或升级治疗，而不管是否达到症状缓解。

T2T疗法容易导致“过度治疗”，治疗越多并不总是越好。这将增加社会成本，可能浪费宝贵的医疗资金，并可能导致更多的负面影响。也许反对在axSpA中应用T2T策略的最重要的论点缺乏前瞻性随机研究来证明其与常规治疗相比的有效性。由于没有实验科学数据支持T2T用于axSpA，可以认为，在日常实践中应用T2T还为时过早。

支持axSpA达标治疗的论点

年发表了第一篇显示强直性脊柱炎（AS）疾病活动度与放射学损害进展之间存在纵向关联的文章。这项研究纳入来自AS国际研究（OASIS）队列的患者，这些患者每2年进行一次临床和放射学评估，为期12年。放射学进展随着ASDAS疾病活动状态的增加而增加，例如，与疾病不活动的患者（ASDAS1.3）相比，极高疾病活动度（ASDAs3.5）的患者预计在随后的2年内会有2.3个mSASSS单位的额外进展。几种疾病活动的评估(ASDAS、BASDAI和CRP)与mSASSS的增加显著相关，但ASDAS统计模型是最适合的数据。在随后的一项研究中，德国脊柱关节炎起始队列(GESPIC)的数据也有了类似的发现。GESPIC研究发现，时均ASDAS与mSASSS至少恶化2个点和2年以上骨赘形成/骨桥显著相关。

最近的一项研究使用了来自瑞士临床质量管理队列的AS患者的数据，这些患者每两年进行一次放射学评估，完成长达10年的随访。作者证明了使用TNFi与降低脊柱结构损伤风险之间存在关联。重要的是，本研究中的相关模式表明，TNFi对脊柱放射学进展的影响是由其对疾病活动(ASDAS、BASDAI和CRP)的影响所介导的。

来自上述三项研究的数据增加了ASDAS的有效性（以及结构损伤进展方面的预测价值），并为在axSpA中实施T2T策略提供了有力的论据，其中ASDAS疾病不活动可能是潜在的最佳目标，尤其当治疗目标除了控制症状体征以外，是抑制进一步的脊柱放射学进展时，提供了基于临床似乎最实际的目标。

此外，为了定义axSpA中的缓解样状态，ASDAS疾病不活动似乎比ASAS部分缓解标准提供了更合适的定义，因为ASDAS疾病不活动独立于躯体功能，而ASAS部分缓解标准将躯体功能作为其项目之一，这意味着一些长病程且严重结构损伤以及躯体功能受限的患者可能永远无法达到ASAS部分缓解标准，尽管该疾病在临床和生物学上是非活动的。最后，临床疾病活动度的改善和达到疾病不活动或低疾病活动度状态与更好的健康结局显著相关。

观察性证据表明，T2T方案在axSpA中可能是有益的，这导致该领域的专家推荐使用该方法，即在一项国际共识中，ASDAS疾病不活动（ASDAS-ID）被认为是axSpA中最合适的目标。年ASAS/EULAR的axSpA指南更新也推荐“治疗应该根据预先确定的治疗目标来指导”，但对于这个目标应该是什么，仍然存在争议。ASAS/EULAR推荐还指出，目标应由患者和风湿病学家共同决策，并考虑到所有相关的情境因素。

文献来源：MachadoPM,DeodharA.Treat-to-targetinaxialspondyloarthritis:goldstandardorfools’gold?[J].Currentopinioninrheumatology,,31(4):-.

本期点评专家董凌莉

华中科技大学同医院风湿免疫科

中轴型脊椎关节炎(axSpA)是一种免疫介导的慢性炎症性疾病，主要累及中轴和外周骨骼，以及皮肤、肠道和眼睛等关节外器官，可导致严重的功能丧失、工作障碍和生活质量下降。与一般人群相比，axSpA患者存在多种共病，主要表现为心肌梗死、脑卒中、骨质疏松及椎体骨折、十二指肠溃疡、高血压等，这些合并症也导致了死亡率的增加。本文从正反两面详细阐述了当前axSpA治疗中的一个有争议的热点问题，即axSpA是否需要达标治疗(T2T)。与传统的没有既定目标的管理方法不同，达标治疗策略包括对指标状态的强化管理、经常监测体征和症状，同时逐步升级治疗以达到预先指定的治疗目标。由于该治疗该策略已在RA等一些风湿病中成功应用，未来很可能在axSpA的治疗中发挥一定价值。然而，axSpA的达标治疗在当前临床实践中的贯彻实行存在一定的困难。众所周知，制定合理的治疗目标是axSpA达标治疗的关键点之一。理想的指标应包括临床特征、炎症、生理功能、生活质量(QoL)和影像学进展的客观指标。但由于循证医学证据不足、MRI病变与临床结果之间的差异以及频繁收集影像学特征的成本问题，目前常用使用的疾病活动测量如BASDAI和ASDAS没有纳入疾病的所有领域，如关节外表现(如银屑病、IBD或葡萄膜炎)等。因此，仍需要寻找兼顾全面领域、同时在临床实践也切实可行的达标监测指标。另外，axSpA达标治疗的另一重要争议之一就是目前没有来自随机对照研究（RCT）的足够证据证明其与常规治疗相比的优越性和效价比。值得期待的是，目前正在进行的研究者发起的国际多中心随机研究TICOSPA研究（NCT）未来有望为我们在此方面提供更多的循证医学证据。我始终相信，包括axSpA达标治疗在内的任何一种治疗理念，其最终的目标都是带给患者更高的生活质量、更好的生活状态，而这，也是我们实际临床中真正的治疗目标。因此，也许在临床实践中我们可以根据不同患者的具体情况调整其具体目标。例如，髋部受累的患者和葡萄膜炎反复发作累及视力的患者，可以制定更为严苛的达标要求，以求尽快控制患者的病情，避免造成严重危及患者生活质量的不良后果。

专家介绍

董凌莉

教授、主任医师、博士生导师

华中科技大学同医院风湿免疫科

华中科技大学同医院风湿免疫科主任、教育部新世纪优秀人才、武汉市中青年医学骨干人才、华中科技大学“华中学者”。

中国医师协会风湿免疫科医师分会委员、中华医学会风湿病分会中青年委员、湖北省医学会风湿病专业委员会常务委员、湖北省风湿免疫科质量控制中心专家组组长、湖北省医学生物免疫学会副理事长、湖北省医学生物免疫学会风湿免疫学分会主任委员。

主持国家自然科学基金4项。年获日本干燥综合症学会优秀研究者奖。主编书籍《IgG4相关性疾病》，共发表文章50篇，其中以第一作者或通讯作者发表SCI论文20篇。

*此点评内容仅代表专家临床经验