SS的肾脏受累发病机制及临床表现

环境因素如病毒或细菌感染有触发基因易感性人群固有免疫的功能。原发性干燥综合征（pSS）也与几个基因的多态性相关。另外，干扰素（IFN）和其他细胞因子的产生可促进多克隆B细胞的活化，进而引起γ球蛋白和自身抗体的产生、活化单克隆B细胞，最终引发淋巴瘤。

腺上皮既有触发pSS的作用，也是pSS的作用靶点。上皮细胞可受到多种因素的影响（包括外源性和内源性的病毒，TLR3或TLR7激动剂、身体压力），暴露出自身抗原。在局部的树突状细胞、活化的T细胞和B细胞作用下，上皮细胞进入活化状态。

上皮细胞损伤是pSS患者最先出现的病变。pSS患者组织学标志性的损伤为T细胞、B细胞和浆细胞在上皮的浸润。随后，唾液腺上皮细胞被激活，表达HLA-DR，分泌B细胞活化因子。

有趣的是，肾脏的上皮细胞也同样经历唾液腺上皮细胞的病变。因为在肾脏疾病中，肾小管上皮细胞同样可以表达HLA-DR，所以可引起上皮细胞的淋巴细胞浸润。

下文将详细列举SS患者肾脏受累的发病、机制和临床表现：

pSS肾脏受累的发病情况

pSS肾脏受累有多种形式，可表现为单独的电解质紊乱、肾结石，也可表现为急性或慢性的肾小球肾炎和肾小管间质性肾炎（TIN）。大多数研究发现，这种肾脏的受累进展较好，很少会发展成为晚期慢性肾病。由于pSS的诊断标准在过去的0年里不断发生变化，所以很难确定pSS肾脏受累的发病情况。并且，在一些小型的人群中，原发性SS和继发性SS可联合出现，这也影响了发病率的调查。本研究主要是基于AECG的诊断标准加以综述分析。

各国研究调查pSS患者肾脏受累的情况：

pSS肾脏受累表现

pSS相关的肾病有许多种，最常见的是TIN与膜增生性肾小球肾炎（MPGN）。pSS患者的肾脏症状常出现在≥50岁患者中，中国的研究中出现肾脏疾病的患者多为≤40岁。pSS也可发生于儿童和青少年，但是肾脏受累罕见于这类患者中。多数研究报道，肾脏症状常出现在pSS初次确诊后的～7年内。有研究报道称，pSS患者的TIN发生早于肾小管肾炎（常继发于冷球蛋白血症，8年）。有未发表的数据提示，50%的pSS在确诊时已伴有肾脏受累。

肾脏受累常继发于肾小管间质的T细胞、B细胞和浆细胞浸润，少数情况由自身抗体引起。临床上，大多数患者的肾脏症状都是由淋巴细胞浸润直接引起，继而出现间质纤维化，最终发展成为CKD。

肾小管肾炎也可与远端肾小管酸中毒（RTA）相关，引起集合管内H+-ATP酶和钠氯协同转运蛋白的缺失（NCCT）。另外，患者体内也可见NCCT抗体，但是其引起临床症状的机制尚不明确。

红斑狼疮与SS患者血清内可出现碳酸酐酶自身抗体，并且该抗体可在远端肾小管内检测到。研究发现pSS患者的碳酸酐酶自身抗体与RTA的发生相关，但是这类抗体的出现是否由肾脏损伤的引起，还是可引起肾脏损伤，尚不明确。以上自身抗体部分靶点（如碳酸酐酶Ⅱ和H+-ATP酶）也可见于唾液腺和肾间质细胞。因此唾液腺损伤可能引起这类肾脏自身抗体的释放，继而受到T细胞攻击，引起肾损伤。

pSS肾病临床表现总汇

单纯电解质紊乱

远端RTA伴高钙尿和低枸橼酸尿

尿崩症

Fanconi综合征

Bartter综合征

Gitelman综合征

肾结石（继发于远端RTA）

肾钙质沉着症

急性TIN

慢性TIN

肾小球疾病

膜增生性肾小球肾炎（冷球蛋白血症）

肾脏组织学

TIN中浸润肾小管间质的炎症细胞常包括比例相当的T细胞和B细胞，细胞的浸润可呈局灶性或弥漫性。10%的患者以B细胞浸润为主。伴TIN的pSS患者中，浆细胞浸润常见（70%），5%的患者以浆细胞浸润为主。pSS患者TIN的特异性组织学变化表现为B细胞与浆细胞浸润为主。因此，TIN患者B细胞活化引起的症状更为严重。

这一发现再一次指出了B细胞靶向治疗药物对pSS的治疗潜力，如利妥昔单抗和蛋白酶抑制剂。肾小管病变中的局部炎症可引起肾小管萎缩和肾间质纤维化，最终发展为CKD。

pSS患者肾脏受累的发病机制图：